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Identificados posibles mecanismos responsables del fallo terapéutico a glucocorticoides en pacientes con colitis ulcerosa

Los hallazgos obtenidos en este estudio  abren la puerta a nuevas dianas terapéuticas

glucocorticoides en pacientes con colitis ulcerosa
Guárdala

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La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal de etiología desconocida cuya incidencia se ha incrementado en las últimas décadas. A pesar de los avances en el campo, el uso de corticoides en primera línea continúa siendo habitual en la práctica clínica para el tratamiento de los brotes moderados y graves de la enfermedad. Sin embargo, entre un 40% y un 60% de los pacientes muestran refractariedad a corticoides, por lo que requieren de terapias de rescate. En la actualidad, se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes al fallo terapéutico.

En un estudio recientemente publicado en la revista Journal of Crohn’s and Colitis se ha identificado un nuevo mecanismo de acción implicado en la refractariedad a glucocorticoides, en el que la proteína ANP32E juega un papel clave. El trabajo ha sido llevado a cabo por investigadores del Grupo de Investigación de Patología Digestiva Inflamatoria en el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), y ha sido liderado por el Dr. Eugeni Domènech y el Dr. Josep Manyé.

En este estudio, los investigadores obtuvieron biopsias rectales de 24 pacientes con colitis ulcerosa moderada-grave, tomadas antes y después de iniciar la terapia con glucocorticoides, y de 10 individuos control. Posteriormente, los pacientes fueron clasificados en función de su respuesta al tratamiento. Los investigadores llevaron a cabo un análisis global del mARN y el miARN de las muestras biopsiadas y, mediante la aplicación de una metodología computacional basada en la biología de sistemas, elaboraron un modelo matemático que integraba dichos resultados en combinación con los datos disponibles en bases de datos tanto públicas como privadas. Mediante este modelo era posible predecir la respuesta a nivel molecular del tratamiento con glucocorticoides en colitis ulcerosa, lo cual permitió la identificación diferentes mecanismos que fueron testados in silico.

El hallazgo más relevante fue la identificación de 18 proteínas clave que permitían explicar los mecanismos ligados a la refractariedad

El hallazgo más relevante fue la identificación de 18 proteínas clave que permitían explicar los mecanismos ligados a la refractariedad, algunas de las cuales hacían posible la clasificación de los pacientes en función de sus respuesta al tratamiento antes de recibirlo. La mayoría de ellas habían sido previamente relacionadas con la colitis ulcerosa, con diversas funciones implicadas en los procesos de inflamación, transcripción inducida por glucocorticoides y angiogénesis. Sin embargo, una de estas proteínas, la chaperona ANP32E implicada en la remodelación de la cromatina, no mostraba asociación previa con la patología. Gracias a técnicas bioquímicas e inmunohistoquímicas se detectaron diferencias en la localización subcelular de ANP32E entre los pacientes respondedores y no respondedores. Esto permite especular su posible papel en la respuesta a glucocorticoides a través de mecanismos epigenéticos ejercidos mediante su función remodeladora de la cromatina.

Los hallazgos obtenidos en este estudio  abren la puerta a nuevas dianas terapéuticas, así como a posibles biomarcadores predictivos de referencia de respuesta a corticoides, lo cual permitiría evitar el uso de estos fármacos en pacientes con baja probabilidad de respuesta.

 

Referencia del estudio:

Loren, V., et al., ANP32E, a protein involved in steroid-refractoriness in ulcerative colitis, identified by a systems biology approach. J Crohns Colitis, 2018

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